Minderung von Neuroinflammation und Alzheimerkrankheitspathologie durch Leber-X-Rezeptoren

Die Alzheimerkrankheit (AD) ist eine altersabhängige neurodegenerative Erkrankung, die zu einer fortschreitenden kognitiven Beeinträchtigung führt. Der Beginn und die Progression der AD wurden mit dem Cholesterinstoffwechsel und Entzündungen in Verbindung gebracht, Prozesse, die durch Leber-X-Rezeptoren (LXRs) moduliert werden können. Wir zeigen hier, dass die endogene LXR-Signalisierung die Entwicklung der AD-assoziierten Pathologie beeinflusst. Der genetische Verlust von entweder Lxralpha oder Lxrbeta in APP/PS1-transgenen Mäusen führt zu einer erhöhten Amyloid-Plaque-Belastung. LXRs regulieren die basale und induzierbare Expression wichtiger Gene für die Cholesterinhomöostase im Gehirn und wirken als potente Inhibitoren der Entzündungsgenenexpression. Die Ligand-Aktivierung von LXRs mindert die entzündliche Reaktion primärer gemischter glialer Kulturen auf fibrilläres Amyloid-beta-Peptid (fAbeta) auf eine rezeptorabhängige Weise. Darüber hinaus fördern LXRs die Fähigkeit von Mikroglia, die durch fAbeta stimulierte Phagozytose im Rahmen von Entzündungen aufrechtzuerhalten. Diese Ergebnisse identifizieren die endogene LXR-Signalisierung als einen wichtigen Faktor für die AD-Pathogenese bei Mäusen. Wir schlagen vor, dass LXRs praktikable Zielstrukturen für die Behandlung von AD sein könnten, da sie sowohl die lipidmetabolische als auch die entzündliche Genexpression im Gehirn modulieren können.