YBX1 ist erforderlich, um das Überleben von myeloischen Leukämiezellen aufrechtzuerhalten, indem es die Stabilität von BCL2 auf eine m6A-abhängige Weise reguliert.

RNA-bindende Proteine (RBPs) sind kritische Regulatoren der Transkription und Translation, die oft in Krebserkrankungen dysreguliert sind. Obwohl RBPs zunehmend als wichtig für die normale Hämatopoese und für hämatologische Malignome als Onkogene oder Tumorsuppressoren anerkannt werden, bleiben RBPs, die für die Erhaltung und das Überleben von Leukämien unerlässlich sind, schwer fassbar. Hier zeigen wir, dass YBX1 spezifisch erforderlich ist, um das Überleben von myeloischen Leukämiezellen auf eine N6-methyladenosin (m6A)-abhängige Weise aufrechtzuerhalten. Wir fanden heraus, dass die Expression von YBX1 in myeloischen Leukämiezellen signifikant hochreguliert ist, und die Deletion von YBX1 induziert dramatisch Apoptose und fördert die Differenzierung, verbunden mit reduzierter Proliferation und beeinträchtigter leukämischer Kapazität von primären menschlichen und murinen akuten myeloischen Leukämiezellen in vitro und in vivo. Der Verlust von YBX1 hat keine offensichtlichen Auswirkungen auf die normale Hämatopoese. Mechanistisch interagiert YBX1 mit mRNA-bindenden Proteinen des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 2 (IGF2BPs) und stabilisiert m6A-markierte RNA. Darüber hinaus dysreguliert die YBX1-Defizienz die Expression von apoptosebezogenen Genen und fördert den mRNA-Abbau von MYC und BCL2 auf eine m6A-abhängige Weise, was zu dem defekten Überleben führt, das aus der Deletion von YBX1 resultiert. Somit haben unsere Befunde eine selektive und kritische Rolle von YBX1 bei der Aufrechterhaltung des Überlebens von myeloischer Leukämie aufgedeckt, die einen rationale Grundlage für die therapeutische Zielsetzung von YBX1 in der myeloischen Leukämie bieten könnte.