Ableitung der molekularen und phänotypischen Auswirkungen von Aminosäurevarianten mit MutPred2

Die Identifizierung pathogenetischer Varianten und zugrunde liegender funktioneller Veränderungen ist herausfordernd. Zu diesem Zweck stellen wir MutPred2 vor, ein Werkzeug, das die Priorisierung pathogenetischer Aminosäureaustausch über bestehende Methoden verbessert, molekulare Mechanismen generiert, die potenziell ursächlich für Krankheiten sind, und interpretierbare Verteilungen von Pathogenitätswerten auf individuellen Genomen zurückgibt. Während die Priorisierungsleistung auf dem neuesten Stand der Technik ist, ist ein herausragendes Merkmal von MutPred2 das probabilistische Modellieren der Auswirkungen von Varianten auf spezifische Aspekte von Proteinstruktur und -funktion, das dazu dienen kann, experimentelle Studien zu phänotypverändernden Varianten zu leiten. Wir demonstrieren die Nützlichkeit von MutPred2 bei der Identifizierung der strukturellen und funktionalen mutationsbezogenen Signaturen, die für Mendel'sche Erkrankungen relevant sind, sowie bei der Priorisierung von de novo Mutationen, die mit komplexen neuroentwicklungsbedingten Störungen assoziiert sind. Anschließend validieren wir experimentell die funktionalen Auswirkungen mehrerer Varianten, die bei Patienten mit solchen Erkrankungen identifiziert wurden. Wir argumentieren, dass mechanismusorientierte Studien zur menschlichen erblichen Erkrankung das Potenzial haben, die Entdeckung klinisch umsetzbarer Varianten erheblich zu beschleunigen.