1H-2-Benzopyran-1-on-Derivate, mikrobielle Produkte mit pharmakologischer Aktivität. Umwandlung in oral aktive Derivate mit entzündungshemmenden und antiulzerösen Aktivitäten

Ein neuartiger gastroprotektiver Stoff, 6-[1(S)-[3(S),4-Dihydro-8-hydroxy-1-oxo-1H-2-benzopyran-3-yl -3-methylbutyl]amino]-4(S),5(S)-dihydroxy-6-oxo-3(S)-ammoniohexanoat (AI-77-B, 1), isoliert aus einem Kulturmedium von Bacillus pumilus AI-77, wurde chemisch modifiziert zu Prodrugs, die durch orale Dosierung aktiv sind. Verbindung 1 wurde laktonisiert und dann monoalkyliert an der primären Aminposition. Sechs N-alkylierte Gamma-Lacton-Derivate von 1 (mit Alkylketten: methyl 5a, ethyl 5b, n-propyl 5c, n-butyl 5d, n-pentyl 5e oder n-hexyl 5f) wurden synthetisiert und acht Verbindungen einschließlich 1 und Gamma-Lacton-Derivat 2 wurden hinsichtlich ihrer gastroprotektiven Aktivitäten und Blutspiegel nach oraler Verabreichung bei Ratten verglichen. Weiterhin wurden die Chloroform-Wasser-Verteilungskoeffizienten von 5a-f als Maß für die Lipidlöslichkeit ebenfalls verglichen. Die schützenden Effekte dieser Verbindungen auf Stressgeschwüre standen in gegenseitiger Beziehung zu den Blutspiegeln der dealkylierten Verbindungen (1 und 2). Die Ausgangsverbindung 1 wurde 1 Stunde nach der Verabreichung von 5a-d im Blut nachgewiesen. Bei der Verabreichung von 5b oder 5c wurden hohe Aktivität und hohe Blutspiegel von 1 beobachtet im Vergleich zu den Werten, die mit 5a oder 5d erhalten wurden. Weder 5e noch 5f wurden in nennenswerter Menge im Blut nach oraler Verabreichung ohne spezielle Formulierung nachgewiesen, aufgrund der extrem niedrigen Löslichkeiten und agglutinativen Eigenschaften in der Darmschleimhaut. Interessanterweise wurde festgestellt, dass 5b und 5c zusätzlich zu einer starken antiulzerogenen Wirkung auch entzündungshemmende Aktivitäten aufwiesen.