Verbesserte Hemmung der ERK-Signalgebung durch einen neuartigen allosterischen MEK-Inhibitor, CH5126766, der die Rückreaktivierung der RAF-Aktivität unterdrückt

Tumoren mit mutantem RAS sind häufig auf die extrazelluläre signalregulierte Kinase (ERK)-Signalgebung für das Wachstum angewiesen; MEK-Inhibitoren zeigen jedoch in diesen Tumoren nur marginale antitumorale Aktivität. MEK-Inhibitoren heben die ERK-abhängige Rückkopplungshemmung von RAF auf und verursachen eine Induktion der MEK-Phosphorylierung. Wir haben nun einen MEK-Inhibitor, CH5126766 (RO5126766), identifiziert, der die einzigartige Eigenschaft hat, auch RAF-Kinase zu hemmen. Die Bindung von CH5126766 führt dazu, dass MEK eine Konformation annimmt, in der es nicht von RAF phosphoryliert und dissoziiert werden kann. Dies führt zur Bildung eines stabilen MEK/RAF-Komplexes und zur Hemmung der RAF-Kinase. Konsistent mit diesem Mechanismus induziert dieses Medikament keine MEK-Phosphorylierung. CH5126766 hemmt den ERK-Signaloutput effektiver als ein standardmäßiger MEK-Inhibitor, der die MEK-Phosphorylierung induziert und ebenfalls potente antitumorale Aktivitäten aufweist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aufhebung der RAF-Rückkopplung die Hemmung des Weges durch standardisierte MEK-Inhibitoren einschränkt. CH5126766 stellt einen neuen Typ von MEK-Inhibitor dar, der dazu führt, dass MEK ein dominant-negativer Inhibitor von RAF wird und damit möglicherweise eine verbesserte therapeutische Aktivität in ERK-abhängigen Tumoren mit mutantem RAS aufweist.