Verwendung von Attribution zur Entschlüsselung des Bindungsmechanismus in neuralen Netzwerkmodellen für die Chemie

Tiefe neuronale Netzwerke haben eine Spitzenleistung bei der Klassifizierung von Molekülen erreicht, hinsichtlich der Frage, ob sie an spezifische Proteinziele binden. Ein entscheidender Durchbruch wäre erreicht, wenn diese Modelle die fragmentierten Pharmakophore offenbaren könnten, die kausal am Binden beteiligt sind. Das Extrahieren chemischer Details des Bindens aus den Netzwerken könnte wissenschaftliche Entdeckungen über die Mechanismen der Arzneimittelwirkungen ermöglichen. Dies erfordert jedoch, Licht in die Black Box zu bringen, die das trainierte neuronale Netzwerkmodell darstellt, eine Aufgabe, die sich in vielen Bereichen als schwierig erwiesen hat. Hier zeigen wir, wie der Bindungsmechanismus, der von tiefen neuronalen Netzwerkmodellen gelernt wurde, untersucht werden kann, indem wir eine kürzlich beschriebene Attributionsmethode verwenden. Wir arbeiten zuerst mit sorgfältig konstruierten synthetischen Datensätzen, in denen die molekularen Merkmale, die für das „Binden“ verantwortlich sind, vollständig bekannt sind. Wir stellen fest, dass Netzwerke, die auf zurückgehaltenen Testdatensätzen eine perfekte Genauigkeit erreichen, immer noch spurious Korrelationen lernen, und wir können diese Nichtrobustheit nutzen, um adversarielle Beispiele zu erzeugen, die das Modell täuschen. Dies macht diese Modelle unzuverlässig für die exakte Offenlegung von Informationen über die Mechanismen der Protein-Ligand-Bindung. Angesichts unserer Ergebnisse empfehlen wir einen Test, der überprüft, ob ein hypothesierter Mechanismus gelernt werden kann. Wenn der Test fehlschlägt, deutet dies darauf hin, dass das Modell vereinfacht oder regularisiert werden muss und/oder dass der Trainingsdatensatz eine Augmentierung benötigt.