Diese Übersicht hebt die strukturelle Grundlage der hERG-Kanalaktivatoren und -blocker hervor und bietet Einblicke in neuartige pharmakologische Strategien zur Manipulation der Kanal Funktion und potenziellen Behandlung des Long-QT-Syndroms.
Die menschlichen Ether-á-go-go-verwandten Gene (hERG) Kalium (K(+)) Kanäle spielen eine entscheidende Rolle bei der Repolarisation des Aktionspotenzials des Herzens. Dies ist im Wesentlichen auf die einzigartigen Schalt Eigenschaften dieser Kanäle zurückzuführen, die durch relativ langsame Aktivierung und eine ungewöhnlich schnelle und spannungsabhängige Inaktivierung charakterisiert sind. Eine große Anzahl strukturell unterschiedlicher Verbindungen bindet an hERG und birgt ein inakzeptabel hohes Risiko, Arrhythmien zu verursachen. Auf der anderen Seite könnten Medikamente, die den hERG-Strom erhöhen, zumindest theoretisch nützlich zur Behandlung des Long-QT-Syndroms sein. Einige Blocker haben gezeigt, dass sie den hERG-Strom bei Potenzialen nahe der Schwelle zur Kanalaktivierung erhöhen—ein Prozess, der als Facilitation bezeichnet wird. Neuerdings wurde eine neuartige Gruppe von hERG-Kanalaktivatoren identifiziert, die die Deaktivierung verlangsamen und/oder die Inaktivierung abschwächen. Strukturelle Determinanten für die Wirkung von zwei verschiedenen Arten von Aktivatoren wurden identifiziert. Diese Verbindungen binden an Stellen, die voneinander und auch getrennt von der Bindungsstelle hochaffiner Blocker sind. Sie zeigen nicht nur neuartige Wege zur chemischen Manipulation der hERG-Kanal Funktion auf, sondern auch Wechselwirkungen zwischen strukturellen Domen, die für die normale Aktivierungs- und Inaktivierungssteuerung entscheidend sind.
Perry et al. (Die,) haben diese Frage untersucht.