Entdeckung des klinischen Kandidaten NT-0796, eines das Gehirn durchdringenden und hochwirksamen NLRP3-Inflammasom-Inhibitors für neuroinflammatorische Erkrankungen

Das NLRP3-Inflammasom ist ein Bestandteil des angeborenen Immunsystems, der an der Produktion von proinflammatorischen Zytokinen beteiligt ist. Neurodegenerative Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Multipler Sklerose und amyotropher Lateralsklerose, zeigen eine Komponente, die durch die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms bedingt ist. Erkrankungen wie diese mit großen unerfüllten medizinischen Bedürfnissen haben das Interesse geweckt, das NLRP3-Inflammasom als potenzielle pharmacologische Behandlung zu inhibieren, aber bis heute wurden keine auf NLRP3 gezielt vermarkteten Medikamente genehmigt. Darüber hinaus stellt die Anforderung an CNS-durchdringende Moleküle eine zusätzliche Komplexität bei der Suche nach NLRP3-Inflammasom-Inhibitoren dar, die für klinische Untersuchungen neuroinflammatorischer Erkrankungen geeignet sind. Wir haben eine Reihe von ester-substituierten Carbamatverbindungen als selektive NLRP3-Inflammasom-Inhibitoren entworfen, was zur Synthese von NT-0796 führte, einem Isopropylester, der in der Zelle in NDT-19795, die carboxylsäureaktive Spezies, umgewandelt wird. NT-0796 hat sich als potenter und selektiver NLRP3-Inflammasom-Inhibitor mit nachgewiesener In-vivo-Gehirndurchdringung erwiesen.