Wilms-Tumor-Gen 1: Lektionen von der Schnittstelle zwischen Nierenentwicklung und Krebs

Im Jahr 1990 wurden Mutationen des Wilms-Tumor-1-Gens (WT1), das einen Transkriptionsfaktor in der embryonalen Niere kodiert, in 10-15% der Wilms-Tumoren gefunden; Keimbahn-WT1-Mutationen waren mit erblichen Syndromen verbunden, die glomeruläre und Fortpflanzungsorgan-Dysplasien umfassen. Seit mehr als drei Jahrzehnten veranlassten diese Entdeckungen Forscher, die embryonale Rolle von WT1 und die Mechanismen zu untersuchen, durch die der Verlust von WT1 zu bösartiger Transformation führt. Hier diskutieren wir, wie alternatives Spleißen von WT1 Isoformen erzeugt, die kontextspezifisch wirken, um die Transkription von Zielgenen zu aktivieren oder zu unterdrücken. WT1 reguliert auch die posttranskriptionale Regulation, verändert die epigenetische Landschaft und aktiviert die miRNA-Expression. WT1 wirkt in mehreren Stadien der Nierenentwicklung, einschließlich des Übergangs von ruhenden Stammzellen zu geschulten Nephron-Vorläufern, die es darauf vorbereitet, auf WNT9b-Signale vom Harnleiterknospe zu reagieren. WT1 treibt dann die Nephrogenese voran, indem es die WNT4-Expression aktiviert und die Entwicklung von glomerulären Podozyten lenkt. Wir überprüfen die WT1-Mutationen, die für das Denys-Drash-Syndrom, das Frasier-Syndrom und das WAGR-Syndrom verantwortlich sind. Obwohl die WT1-Geschichte mit Wilms-Tumoren begann, gibt es immer noch bedeutende Lücken im Verständnis der Wege, die abnormale Nierenentwicklung mit bösartiger Transformation verbinden. Der Verlust von WT1 in nephrogenen Resten könnte diese prämalignen Klone mit unzureichenden DNA-Reparaturenzymen zurücklassen und die epigenetische Landschaft stören. Dennoch bieten keine dieser Beobachtungen ein vollständiges Bild der Pathogenese des Wilms-Tumors. Es scheint, dass die WT1-Odyssee unvollendet ist und noch viel unbestelltes Terrain zu erkunden ist.