Die Regulation von Thrombozyten des myeloiden Suppressors des Zytokinsignalisierungswegs 3 beschleunigt die Atherosklerose

Thrombozyten sind am besten als Mediatoren der Hämostase und Thrombose bekannt; jedoch werden ihre entzündungsfördernden Effekte zunehmend anerkannt. Atherosklerose, eine chronische entzündliche Gefäßerkrankung, stellt das Zusammenspiel zwischen Lipidablagerung in der Arterienwand und nicht gelöster Entzündung dar. Hier zeigen wir, dass Thrombozyten die Migration und Rekrutierung von Monozyten in atherosklerotische Plaques induzieren, was zu Plaque-Thrombozyten-Makrophagen-Aggregaten führt. Bei Ldlr -/- Mäusen, die mit einer westlichen Diät gefüttert wurden, verringerte die Thrombozyten-Depletion die Plaque-Größe und die nekrotische Fläche und minderte die Ansammlung von Makrophagen. Thrombozyten treiben die Atherogenese voran, indem sie Plaque-Makrophagen in einen entzündlichen Phänotyp verschieben, die Expression des myeloiden Suppressors des Zytokinsignalisierungswegs 3 (SOCS3) erhöhen und das Verhältnis von Socs1:Socs3 reduzieren. Die durch Thrombozyten induzierte Socs3-Expression reguliert das Reprogramming von Plaque-Makrophagen, indem sie die Produktion entzündlicher Zytokine (Il6, Il1b und Tnfa) fördert und die phagozytische Kapazität beeinträchtigt, was zu nicht gelöster Entzündung und nachhaltigem Plaque-Wachstum beiträgt. Bei der Übertragung unserer Daten auf Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen fanden wir heraus, dass Frauen mit, im Vergleich zu Frauen ohne, Myokardinfarkt eine Hochregulation von SOCS3, ein niedrigeres SOCS1:SOCS3-Verhältnis und eine erhöhte Monozyten-Thrombozyten-Aggregation aufweisen. Eine zweite Kohorte von Patienten mit Atherosklerose der unteren Extremitäten zeigte, dass SOCS3 und das SOCS1:SOCS3-Verhältnis mit der Thrombozytenaktivität und Entzündung korrelierten. Insgesamt liefern diese Daten einen ursächlichen Zusammenhang zwischen thrombozytenvermittelter myeloider Entzündung und Dysfunktion, SOCS3 und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Unsere Ergebnisse definieren eine atherogene Rolle der Thrombozyten und heben hervor, wie Thrombozyten in Abwesenheit von Thrombose zur Entzündung beitragen.