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Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des zellulären Stoffwechselgleichgewichts, indem sie Anstiege der AMP/ADP-Konzentration im Verhältnis zu ATP erkennt und darauf reagiert. Die Bindung von AMP verursacht eine allosterische Aktivierung des Enzyms, und die Bindung von AMP oder ADP fördert und erhält die Phosphorylierung von Threonin 172 innerhalb der Aktivierungsschleife der Kinase. AMPK hat großes Interesse als potenzielles therapeutisches Ziel für Stoffwechselerkrankungen, einschließlich Typ-2-Diabetes und, mehr kürzlich, Krebs geweckt. Eine Reihe direkter AMPK-Aktivatoren wurde berichtete, dass sie positive Effekte bei der Behandlung von Stoffwechselerkrankungen haben, aber es gab keine strukturelle Grundlage für die Bindung von Aktivatoren an AMPK. Hier präsentieren wir die Kristallstruktur der menschlichen AMPK im Komplex mit einem kleinen Molekülaktivator, der an einer Stelle zwischen der Kinasedomäne und dem Kohlenhydrat-bindenden Modul bindet und die Wechselwirkung zwischen diesen beiden Komponenten stabilisiert. Die Natur der Aktivatorenbindetasche deutet auf die Beteiligung eines zusätzlichen, bisher nicht identifizierten Metaboliten bei der physiologischen Regulation von AMPK hin. Wichtig ist, dass die Struktur neue Möglichkeiten für das Design kleiner Molekülaktivatoren von AMPK zur Behandlung von Stoffwechselstörungen bietet.
Xiao et al. (Thu,) haben diese Frage untersucht.