Potenzierung der endogenen Antitumorimmunität gegen Prostatakrebs durch kombinierte Immuntherapie mit CTLA4-Blockade und GM-CSF

Das CTL-assoziierte Antigen 4 (CTLA4) ist ein kostimulatorisches Molekül, das auf aktivierten T-Zellen exprimiert wird und diesen T-Zellen ein inhibitorisches Signal liefert. Die CTLA4-Blockade mit Antikörperbehandlung hat sich in Tiermodellen als wirksam zur Verstärkung der Antitumorimmunität erwiesen und wird als Behandlung für Krebspatienten entwickelt. Wie in präklinischen Modellen zu sehen war, kann die Kombination von CTLA4-Blockade und onkolytischen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF)-basierten Immuntherapien die antitumorale Wirksamkeit dieses Ansatzes steigern. Wir haben daher untersucht, ob die CTLA4-Blockade mit der Verabreichung von GM-CSF kombiniert werden kann. Wir behandelten 24 Patienten mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs in einer Phase-I-Studie, in der sequentielle Kohorten mit steigenden Dosen von Ipilimumab, einem vollständig humanen anti-CTLA4-Antikörper, behandelt wurden. Die Studienteilnehmer erhielten ebenfalls subkutane Injektionen von GM-CSF in einer festen Dosis. Von den sechs Patienten, die mit der höchsten Dosis behandelt wurden, hatten drei bestätigte PSA-Rückgänge von >50%, darunter ein Patient, der eine partielle Reaktion auf viszerale Metastasen aufwies. Die Expansion aktivierter, zirkulierender CD25(+) CD69(+) CD8(+) T-Zellen trat bei höheren Dosen der Behandlung häufiger auf und war ausgeprägter als bei Patienten, die die gleichen Dosen von entweder Ipilimumab oder GM-CSF allein erhielten. Durch das Screening von Seren mit Proteinarrays zeigten wir, dass unsere Behandlung Antikörperantworten gegen NY-ESO-1 induzieren kann. Diese Ergebnisse zeigen, dass diese kombinierte Immuntherapie die Expansion nicht nur aktivierter Effektor-CD8-T-Zellen in vivo, sondern auch von T-Zellen, die spezifisch für bekannte tumorassoziierte Antigene aus dem endogenen Immunrepertoire sind, induzieren kann.