Selektive Ferroptose-Anfälligkeit aufgrund von familiären Alzheimer-Präsenilin-Mutationen

Mutationen in Presenilin 1 und 2 (PS1 und PS2) verursachen autosomal dominanten familiären Alzheimer (FAD). Ferroptose wurde als Mechanismus der Neurodegeneration bei AD in Betracht gezogen, da die Eisenbelastung des Neokortex den Fortschritt der Alzheimer-Erkrankung (AD) vorhersagt. Wir fanden heraus, dass der Verlust der Preseniline mehrere Zelltypen dramatisch für Ferroptose sensibilisiert, jedoch nicht für Apoptose. FAD-verursachende Mutationen der Preseniline sensibilisieren Zellen ebenfalls für Ferroptose. Die Preseniline fördern die Expression von GPX4, dem Selenoprotein-Checkpoint-Enzym, das Ferroptose blockiert, indem es die Membranpropagation von tödlichen Hydroperoxylradikalen dämpft. Die γ-Sekretase-Aktivität von Presenilin spaltet Notch-1, um die Expression von LRP8 zu signalisieren, welches dann die GPX4-Expression kontrolliert, indem es die Versorgung mit Selen in die Zelle reguliert, da LRP8 der Aufnahmerezeptor für Selenoprotein P ist. Die Selenaufnahme wird somit durch FAD-Mutationen in Presenilin gestört, was die GPX4-Expression unterdrückt. Daher könnten Presenilin-Mutationen die Neurodegeneration fördern, indem sie Ferroptose dereprimieren, was Auswirkungen auf krankheitsmodifizierende Therapeutika hat.