Vitamin D hemmt die COX-2-Expression und die Entzündungsreaktion durch die Zielgerichtete Beeinflussung des Thioesterase-Superfamilienglieds 4

Ein unzureichender Vitamin-D-Status wurde mit einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die induzierbare Cyclooxygenase (COX) Isoform COX-2 ist an der Pathogenese solcher chronischen Entzündungserkrankungen beteiligt. Wir fanden heraus, dass die aktive Form von Vitamin D, 1,25(OH)2D, eine dosisabhängige Hemmung der COX-2-Expression in murinen Makrophagen unter sowohl basalen als auch LPS-stimulierten Bedingungen bewirkt und proinflammatorische Mediatoren, die durch LPS induziert werden, unterdrückt. Die Verabreichung von 1,25(OH)2D linderte signifikant die lokale Entzündung in einem Carrageenan-induzierten Pfotenödem-Mausmodell. Auffällig war, dass die Phosphorylierung sowohl von Akt als auch von seinem nachgelagerten Ziel IκBα in Makrophagen durch 1,25(OH)2D in Anwesenheit und Abwesenheit von LPS-Stimulation stark unterdrückt wurde, was durch die Hochregulierung von THEM4 (Thioesterase-Superfamilienmitglied 4), einem Akt-Modulatorprotein, erreicht wurde. Der Knockdown sowohl des Vitamin-D-Rezeptors als auch von THEM4 minderte den hemmenden Effekt von 1,25(OH)2D auf die COX-2-Expression in Makrophagen. Ein funktionelles Vitamin-D-reagierendes Element im THEM4-Promotor wurde durch Chromatin-Immunpräzipitation und Luciferase-Reportertests identifiziert. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Vitamin D die von Makrophagen vermittelten Entzündungsprozesse durch Unterdrückung des Akt/NF-κB/COX-2-Weges einschränkt, was darauf hindeutet, dass eine Vitamin-D-Supplementierung für die unterstützende Therapie von entzündlichen Erkrankungen genutzt werden könnte.