Potente zytolytische Aktivität und spezifische IL15-Abgabe in einem Trispezifischen Killer-Engager der zweiten Generation

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind potente Immunmodulatoren, die Tumorzellen schnell lysieren und entzündliche Reaktionen hervorrufen können. Diese Eigenschaften machen sie zu idealen Kandidaten für die Immuntherapie. Im Gegensatz zu T-Zellen besitzen NK-Zellen jedoch keine klonotypischen Rezeptoren, die eine spezifische Antigenanerkennung ermöglichen, und können nicht allein durch aktivierende Rezeptorsignale expandieren. Um NK-Zellen mit diesen Fähigkeiten auszustatten, haben wir eine tri-spezifische Killer-Engager (TriKE) Plattform entwickelt und bereits beschrieben, die in der Lage ist, Antigenspezifität und zytokinvermittelte NK-Zellexpansion zu induzieren. TriKE-Moleküle haben drei Arme: (i) ein einzelkettiges variabeles Fragment (scFv) gegen den aktivierenden Rezeptor CD16 auf NK-Zellen, um die Aktivierung der NK-Zellen auszulösen, (ii) ein scFv gegen ein tumorassoziiertes Antigen (CD33) zur Induktion spezifischer Tumorzielerkennung und (iii) eine IL15-Komponente zur Auslösung der NK-Zellexpansion und -Priming. Hier zeigen wir, dass durch die Modifikation des Anti-CD16 scFv mit einem humanisierten ein-domänen Antikörper gegen CD16, die Funktionalität von TriKE verbessert wurde. Ein CD33-zielender Zweigenerationen-TriKE induzierte eine stärkere und spezifischere Proliferation von NK-Zellen ohne T-Zell-Stimulation, verbesserte die Aktivierung und Tötung von CD33-exprimierenden Zielen in vitro und verbesserte die Tumorkontrolle in präklinischen Mausmodellen. Angesichts dieser verbesserten funktionellen Eigenschaften schlagen wir eine schnelle Übersetzung der Zweigenerationen-TriKEs in die Klinik vor.