Design eines spezifischen Hemmers der Januskinase 3 (JAK3) 1-((2S,5R)-5-((7H-Pyrrolo2,3-dpyrimidin-4-yl)amino)-2-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en-1-on (PF-06651600), der die Untersuchung der JAK3-Signalgebung beim Menschen ermöglicht.

Signifikante Arbeiten wurden der Entdeckung von JAK-Kinase-Hemmern gewidmet, was zur Entwicklung mehrerer Verbindungen in der klinischen Phase und zu zwei von der FDA genehmigten neuen Medikamenten führte. Trotz erheblicher Anstrengungen in den letzten zwei Jahrzehnten ist es der wissenschaftlichen Gemeinschaft jedoch nicht gelungen, hochselektive JAK3-Hemmer zu identifizieren. Ein bedeutender Fortschritt innerhalb unserer Forschungsorganisation führte zur Identifizierung des ersten oral aktiven spezifischen Hemmers für JAK3, der die Isoformspezifität von JAK durch kovalente Wechselwirkung mit einem einzigartigen JAK3-Rest Cys-909 erreicht. Die relativ schnelle Resyntheserate des JAK3-Enzyms stellte eine einzigartige Herausforderung bei der Entwicklung kovalenter Hemmer mit angemessenen pharmakodynamischen Eigenschaften und begrenzter unerwünschter Off-Target-Reaktivität dar. Diese Bemühung führte zur Identifizierung von 11 (PF-06651600), einer potenten Verbindung mit niedriger Clearance und nachgewiesener in vivo Wirksamkeit. Das günstige Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil dieses JAK3-spezifischen Hemmers 11 führte zu seiner Evaluierung in mehreren klinischen Studien am Menschen.