Die t(4;14)-Translokation im Myelom dysreguliert sowohl FGFR3 als auch ein neuartiges Gen, MMSET, was zu IgH/MMSET-Hybridtranskripten führt

Zuvor berichteten wir, dass eine karyotypisch stille t(4;14)(p16. 3;q32.3)-Translokation in etwa 25 % der multiplen Myelom (MM)-Tumoren vorhanden ist und eine Überexpression von FGFR3 verursacht, welches 50 bis 100 kb telomerisch zu den 4p16-Bruchpunkten liegt. Häufige aktivierende Mutationen im FGFR3-Kinase bei MM mit t(4;14)-Translokationen bestätigen eine onkogene Rolle für FGFR3. Wir berichten nun, dass die 4p16-Bruchpunkte telomerisch und innerhalb der 5' Introns eines neuartigen Gens, MMSET (Multiple Myeloma SET-Domäne), auftreten. In normalen Geweben hat MMSET ein komplexes Expressionsmuster mit einer kurzen Form (647 Aminosäuren, aa), die eine HMG-Box und eine Hath-Region enthält, und einer alternativ gespleißten langen Form (1365 aa), die die HMG-Box und Hath-Region sowie 4 PHD-Finger und eine SET-Domäne enthält. Obwohl die t(4;14)-Translokation zu IgH/MMSET-Hybridtranskripten führt, erfolgt auch eine Überexpression von MMSET aus endogenen Promotoren auf 4p16. Angesichts der Homologie zu HRX/MLL1/ALL1 bei 11q23, die durch Translokationen bei akuter Leukämie dysreguliert wird, vermuten wir, dass die Dysregulation von MMSET zur neoplastischen Transformation in MM mit t(4;14)-Translokation beiträgt. Dies ist das erste Beispiel einer IgH-Translokation, die gleichzeitig zwei Gene mit onkogenem Potenzial dysreguliert: FGFR3 auf der der(14) und MMSET auf der der(4).