Resistenz gegen MEK-Inhibitoren: Sollten wir upstream Co-Targeting betreiben?

Die aberrante Aktivierung des ERK-Signalwegs ist bei menschlichen Tumoren häufig. Dieser Signalweg besteht aus einem dreistufigen Kinase-Modul, das die Kinasen RAF, mitogen-aktivierte Protein-Kinase (MAPK) Kinase (MEK) und extrazellulär regulierte Kinase (ERK) umfasst und als negativer Rückkopplungsverstärker funktioniert, um die Robustheit und Stabilität des Signalwegoutputs zu gewährleisten. Da dieser Signalweg häufig in menschlichen Krebserkrankungen dysreguliert ist, werden intensive Anstrengungen unternommen, um selektive Inhibitoren des ERK-Signalwegs als Krebsmedikamente zu entwickeln. Obwohl vielversprechende Ergebnisse in frühen Studien für Inhibitoren von RAF oder MEK berichtet wurden, tritt die Resistenz zwangsläufig auf. Die Amplifikation des upstream-onkogenen Treibers der ERK-Signalgebung wurde als Mechanismus für die Resistenz gegen MEK-Inhibitoren in Zellen mit mutiertem BRAF oder KRAS identifiziert. Eine erhöhte Häufigkeit des onkogenen Treibers (entweder KRAS oder BRAF im entsprechenden zellulären Kontext) als Reaktion auf eine längere Medikamentenbehandlung führt zu einem erhöhten Fluss durch den ERK-Signalweg und zur Wiederherstellung der ERK-Aktivität über den Schwellenwert, der für das Zellwachstum erforderlich ist. Für Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Hinzufügung eines RAF-Inhibitors zu einem MEK-Inhibitor die Arzneimittelresistenz verzögern oder überwinden kann. Die Daten liefern somit eine mechanistische Grundlage für laufende Studien, die die gleichzeitige Behandlung mit RAF- und MEK-Inhibitoren testen.