Entdeckung potenter und spezifischer Fructose-1,6-Bisphosphatase-Hemmer und einer Reihe von oral bioverfügbaren phosphoramidase-sensitiven Prodrugs zur Behandlung von Typ-2-Diabetes

Eine übermäßige Glukoseproduktion durch die Leber in Verbindung mit einer verringerten Glukoseaufnahme und -metabolismus durch Muskel, Fett und Leber führt zu chronisch erhöhten Blutzuckerspiegeln bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Die Bemühungen, Diabetes durch die Reduzierung der Glukoseproduktion zu behandeln, konzentrierten sich weitgehend auf den Gluconeogenese-Weg und die geschwindigkeitsbestimmenden Enzyme innerhalb dieses Weges, wie die Fructose-1,6-Bisphosphatase (FBPase). Die ersten potenten FBPase-Hemmer wurden unter Verwendung einer strukturbasierten Wirkstoffdesignstrategie identifiziert (Erion, M. D.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15480-15490), erwiesen sich jedoch als schwierig oral zu verabreichen. Hier berichten wir über die Synthese und Charakterisierung einer Reihe von oral bioverfügbaren FBPase-Hemmern, die nach den kombinierten Entdeckungen einer niedermolekularen Hemmerserie mit erhöhter Potenz und einer Phosphonat-Prodrug-Klasse identifiziert wurden, die für ihre orale Verabreichung geeignet ist. Der führende Hemmer, 10A, wurde mit Hilfe von Röntgenkristallographie und molekularer Modellierung entworfen, um an die allosterische AMP-Bindungsstelle der FBPase zu binden. Hohe Potenz (IC50 = 16 nM) und FBPase-Spezifität wurden erreicht, indem ein 2-Aminothiazol mit einer Phosphonsäure verknüpft wurde. Berechnungen zur freien Energieperturbation gaben Einblick in die Faktoren, die zur hohen Bindungsaffinität beitrugen. 10A und Standard-Phosphonat-Prodrugs von 10A wiesen eine schlechte orale Bioverfügbarkeit auf (0,2-11%). Verbessert wurde die orale Bioverfügbarkeit (22-47%) durch die Verwendung von Phosphonat-Diamiden, die durch die sequenzielle Wirkung einer Esterase und einer Phosphoramidase in die entsprechende Phosphonsäure umgewandelt werden. Die orale Verabreichung des führenden Prodrugs, MB06322 (30, CS-917), an Zucker-Diabetiker-Fett-Ratten führte zu einer dosisabhängigen Hemmung der Glukoneogenese und der endogenen Glukoseproduktion und folglich zu einer signifikanten Senkung des Blutzuckers.