Autoimmune Pfade in Mäusen und Menschen werden durch pharmakologische Stabilisierung des TYK2-Pseudo-Kinase-Domains blockiert

TYK2 ist eine Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase, die an adaptiven und angeborenen Immunantworten beteiligt ist. Eine deaktivierende kodierende Variante hat zuvor gezeigt, dass sie die Rezeptor-stimulierte Aktivierung dieser Kinase verhindert und bietet hohen Schutz vor mehreren häufigen Autoimmunerkrankungen, jedoch ohne Immunmangel. Ein Mittel, das das Phänotyp dieser deaktivierenden kodierenden Variante nachahmt, könnte daher einen wichtigen Fortschritt in der Behandlung von Autoimmunität darstellen. BMS-986165 ist ein potentes orales Mittel, das ähnlich die Rezeptor-stimulierte Aktivierung von TYK2 allosterisch blockiert und mit hoher Selektivität und Potenz, die durch optimierte Bindung an eine regulatorische Domäne des Proteins ermöglicht wird. Signal- und Funktionsantworten in menschlichen TH17-, TH1-, B-Zellen und myeloiden Zellen, die für Autoimmunität wichtig sind, wurden sowohl in vitro als auch in vivo in einer Phase-1-Studie durch BMS-986165 blockiert. BMS-986165 zeigte robuste Wirksamkeit, die mit der Blockade mehrerer Autoimmunpfade übereinstimmt, in murinen Modellen von systemischem Lupuserythematodes und entzündlicher Darmerkrankung, was das therapeutische Potenzial für mehrere immunvermittelte Erkrankungen unterstützt.