Vielfältige Rollen von TGF-β/Smads bei renaler Fibrose und Entzündung

TGF-β1 wurde lange als wichtiger Mediator bei renaler Fibrose angesehen und induziert renale Narbenbildung hauptsächlich durch die Aktivierung seines nachgeschalteten Smad-Signalwegs. Interessanterweise entwickeln Mäuse, die aktives TGF-β1 überexprimieren, progressive Nierenschäden, während latentes TGF-β1 eine schützende Rolle bei renaler Fibrose und Entzündung spielt. Unter Krankheitsbedingungen sind Smad2 und Smad3 stark aktiviert, während Smad7 durch den Ubiquitin-Proteasome-Abbaumechanismus abgebaut wird. Neben TGF-β1 können viele krankheitsverursachende Mediatoren wie Angiotensin II und fortgeschrittene Glykationsendprodukte den Smad-Weg sowohl über TGF-β-abhängige als auch unabhängige Mechanismen aktivieren. Smads interagieren mit anderen Signalwegen, wie den MAPK- und NF-κB-Wegen, um die renale Entzündung und Fibrose positiv oder negativ zu regulieren. Studien an Gendefizienten-Mäusen zeigen, dass TGF-β1 wirkt, indem es seine nachgeschalteten Smads stimuliert, um Nierenschäden unterschiedlich zu regulieren. Im Kontext von renaler Fibrose und Entzündung ist Smad3 pathogen, während Smad2 und Smad7 schützend wirken. Smad4 übt seine vielfältigen Rollen aus, indem es die Smad3-vermittelte renale Fibrose transkriptionell verstärkt und gleichzeitig die NF-κB-gesteuerte renale Entzündung über einen Smad7-abhängigen Mechanismus hemmt. Darüber hinaus haben wir auch gezeigt, dass TGF-β1 wirkt, indem es Smad3 stimuliert, um microRNAs positiv oder negativ zu regulieren und somit seine fibrotische Rolle bei Nierenerkrankungen auszuüben. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die TGF-β/Smad-Signalübertragung ein Hauptweg zur Entstehung von Nierenerkrankungen ist. Smad3 ist ein wichtiger Mediator bei renaler Fibrose und Entzündung, während Smad2 und Smad7 renoprotektiv sind. Smad4 übt seine vielfältige Rolle bei der Förderung der renalen Fibrose aus, während es die Entzündung hemmt. Daher könnte die gezielte Ansprache des nachgeschalteten TGF-β/Smad3-Signalwegs durch Gentransfer entweder von Smad7 oder Smad3-abhängigen microRNAs eine spezifische und effektive therapeutische Strategie für Nierenerkrankungen darstellen.