ERO1-β, eine pankreasspezifische Disulfid-Oxidase, fördert die Insulinbiogenese und die Glukosehomöostase

Säugetiere haben zwei Gene, die Homologe der endoplasmatischen Retikulum (ER) Disulfid-Oxidase ERO1 (ER Oxidoreduktin 1) kodieren. ERO1-beta ist stark im endokrinen Pankreas angereichert. Wir berichten in dieser Studie, dass die Homozygotie für ein disruptives Allel von Ero1lb selektiv die oxidative Faltung von Proinsulin beeinträchtigt und die Glukosetoleranz bei mutantem Mäusen fördert. Überraschenderweise verschärft die gleichzeitige Störung von Ero1l, das die andere ERO1-Isoform, ERO1-alpha, kodiert, nicht das ERO1-beta-Mangel-Phänotyp. Obwohl immunglobulinproduzierende Zellen normalerweise beide Isoformen von ERO1 exprimieren, verlaufen die Bildung von Disulfidbrücken und die Immunoglobulinsekretion nahezu normal im doppelten Mutanten. Darüber hinaus schützt die reduzierendere Umgebung ihres ER kultivierte ERO1-beta Knockdown Min6-Zellen vor der Toxizität eines fehlgefalteten mutierten Ins2(Akita), während der diabetische Phänotyp und die durch Ins2(Akita) geförderte Inselzerstörung bei ERO1-beta compound mutanten Mäusen verstärkt werden. Diese Ergebnisse deuten auf eine unerwartet selektive Funktion von ERO1-beta in der oxidativen Proteinfaltung in insulinproduzierenden Zellen hin, die für die Glukosehomöostase in vivo erforderlich ist.