Potente Hemmung von DOT1L als Behandlung der MLL-Fusionsleukämie

Umarrangements des MLL-Gens definieren eine genetisch distincte Untergruppe akuter Leukämien mit schlechter Prognose. Die derzeitigen Behandlungsoptionen sind begrenzt wirksam; daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Therapien für diese Erkrankung. Genetische Studien und Studien zu kleinen Molekül-Inhibitoren haben gezeigt, dass die Histon-Methyltransferase DOT1L für die Entwicklung und Erhaltung von MLL-umarrangierter Leukämie in Modellsystemen erforderlich ist. Hier beschreiben wir die Charakterisierung von EPZ-5676, einem potenten und selektiven Aminonukleosid-Inhibitor der DOT1L-Histon-Methyltransferase-Aktivität. Die Verbindung hat einen Hemmungs-Konstantenwert von 80 pM und zeigt eine 37.000-fache Selektivität gegenüber allen anderen getesteten Methyltransferasen. In zellulären Studien hemmte EPZ-5676 die H3K79-Methylierung und die Expressionsgene von MLL-Fusion und zeigte eine potente Zellabtötung, die selektiv für akute Leukämielinien mit MLL-Translokationen war. Die kontinuierliche intravenöse Infusion von EPZ-5676 in einem Ratten-Xenograft-Modell der MLL-umarrangierten Leukämie verursachte vollständige Tumorrückgänge, die weit über die Infusionsperiode der Verbindung hinaus anhielten, ohne signifikanten Gewichtsverlust oder Anzeichen von Toxizität. EPZ-5676 ist daher eine potenzielle Behandlung der MLL-umarrangierten Leukämie und wird klinisch untersucht.