Neutralisierende Antikörper gegen Lassa-Virus Linie I

Das Lassa-Virus (LASV) ist der Erreger des tödlichen Lassa-Fiebers (LF). Sieben verschiedene LASV-Linien zirkulieren in Westafrika, darunter die Linie I (LI), die erste, die identifiziert wurde, und die besonders resistent gegen Antikörperneutralisation ist. Die Linie I LASV umgeht die Neutralisation durch die Hälfte der bekannten Antikörper in der GPC-A-Antikörperwettbewerbsgruppe und durch alle bis auf einen der Antikörper in der GPC-B-Wettbewerbsgruppe. Hier lösen wir zwei Kryo-Elektronenmikroskopie (cryo-EM) Strukturen des LI-GP im Komplex mit einem GPC-A- und einem GPC-B-Antikörper. Wir verwendeten komplementäre strukturelle und biochemische Techniken, um einzelne Aminosäureersatzmutationenen in LI zu identifizieren, die für die Immunvermeidung durch jede Antikörpergruppe verantwortlich sind. Darüber hinaus zeigen wir, dass die LI-Infektion stärker auf den endosomalen Rezeptor lysosomenassoziiertes Membranprotein 1 (LAMP1) für den viralen Eintritt angewiesen ist als LIV. In Abwesenheit von LAMP1 benötigt LI einen saurer pH-Wert für die Initiierung der Membranfusion mit der Wirtszelle im Vergleich zu LIV. WICHTIGKEIT Es sind keine Impfstoffe oder Therapeutika zugelassen, um eine LASV-Infektion zu verhindern oder LF zu behandeln. Alle derzeit in Entwicklung befindlichen Impfstoffplattformen präsentieren nur die LIV-GP-Sequenz. Unsere Daten deuten jedoch darauf hin, dass die hohe genetische Vielfalt von LASV problematisch für die Entwicklung eines breit reaktiven Immunogens und Therapeutik sein könnte. Hier untersuchen wir Antikörper, die hochpotent gegen LIV sind, aber gegen LI nicht wirksam sind. Indem wir LI-Mutationen identifizieren, die für diesen Rückgang der Antikörperwirksamkeit verantwortlich sind, schlagen wir vor, dass zukünftige Impfstoffplattformen möglicherweise spezifische LI-ähnliche Mutationen einbeziehen müssen, um eine breit neutralisierende Antikörperantwort gegen alle LASV-Linien zu erzeugen.