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Viele Krankheiten, die durch Fehlfaltung von Proteinen verursacht werden, entstehen durch Proteine mit prionähnlichen Domänen. Diese Proteine zeigen Sequenzähnlichkeit mit Hefepionproteinen, die zwischen einem intrinsisch ungeordneten und einem aggregierten Prionzustand umschalten können. Das natürliche Vorkommen von Prionen in der Hefe hat wichtige Einblicke in Krankheitsmechanismen und zelluläre Proteostase gegeben. Es ist jedoch wenig über Prionen in anderen Organismen bekannt, und es ist noch unklar, ob die Erkenntnisse aus der Hefe verallgemeinert werden können. Mit bioinformatischen Werkzeugen zeigen wir, dass Dictyostelium discoideum den höchsten Gehalt an prionähnlichen Proteinen aller bisher untersuchten Organismen hat, was darauf hindeutet, dass sein Proteom eine hohe aggregationsneigung aufweist. Um Mechanismen zu untersuchen, die diese Proteine regulieren, analysieren wir das Verhalten mehrerer gut charakterisierter prionähnlicher Proteine, wie einer erweiterten Version des menschlichen Huntingtins Exons 1 (Q103) und der Priondomäne des Hefepionproteins Sup35 (NM), in D. discoideum. Wir stellen fest, dass diese Proteine löslich bleiben und für D. discoideum harmlos sind, im Gegensatz zu anderen Organismen, in denen sie zytotoxische zytosolische Aggregate bilden. Wenn sie jedoch Bedingungen ausgesetzt werden, die molekulare Chaperone gefährden, aggregieren diese Proteine und werden zytotoxisch. Wir zeigen, dass der Disaggregase Hsp101, ein molekulares Chaperon der Hsp100-Familie, durch Hitze induzierte Aggregate auflöst und die Thermotoleranz fördert. Darüber hinaus reichern sich prionähnliche Proteine im Kern an, wo sie vom Ubiquitin-Proteasom-System angezielt werden. Unsere Daten legen nahe, dass D. discoideum spezifische Anpassungen durchlaufen hat, die die proteostatische Kapazität dieses Organismus erhöhen und eine effiziente Regulierung seines prionähnlichen Proteoms ermöglichen.
Malinovska et al. (Mon,) haben diese Frage untersucht.