SS18-SSX, das onkogene Fusionsprotein im Synovialsarkom, ist ein zellulär kontextabhängiger epigenetischer Modifikator

Die Prävalenz und Spezifität einzigartiger Fusionsonkogene sind in einer Reihe von Weichgewebesarkomen (STS) hoch. Die enge Beziehung zwischen Fusionsgenen und klinikopathologischen Merkmalen deutet darauf hin, dass eine Korrelation zwischen der Funktion von Fusionsproteinen und dem zellulären Kontext der Ursprungszelle jedes Tumors bestehen könnte. Allerdings sind die meisten STS Tumoren unbekannten Ursprungs und dieses Thema wurde bisher nicht im Detail untersucht. In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Auswirkungen des zellulären Kontexts auf die Funktion des synovialsarkomspezifischen Fusionsproteins SS18-SSX, indem wir menschliche pluripotente Stammzellen (hPSCs) verwendeten, die das medikamenteninduzierbare SS18-SSX-Gen enthielten. Wir wählten die neuralen Leistenzelllinie (NCC) für den ersten Versuch dieses Systems, induzierten SS18-SSX in verschiedenen Differenzierungsstadien von PSCs zu NCC-abgeleiteten mesenchymalen Stromazellen (MSCs) und verglichen seine biologischen Effekte auf jeden Zelltyp. Wir fanden heraus, dass der Ausdruck von FZD10, der als SS-spezifisches Gen identifiziert wurde, durch SS18-SSX in den PSC- und NCC-Stadien induziert wurde, jedoch nicht im MSC-Stadium. Diese stadienabhängige Induktion von FZD10 korrelierte mit stadienabhängigen Veränderungen in Histonmarkierungen, die mit dem FZD10-Lokus assoziiert sind, sowie mit dem Verlust des BAF47-Proteins, eines Mitglieds des SWI/SNF Chromatin-Remodeling-Komplexes. Darüber hinaus war das globale Genexpressionsprofil der hPSC-abgeleiteten NCCs am nächsten zu dem von SS-Zelllinien nach der Induktion von SS18-SSX. Diese Ergebnisse demonstrierten eindeutig, dass der zelluläre Kontext ein wichtiger Faktor in der Funktion von SS18-SSX als epigenetischer Modifikator ist.