CDK9-vermittelte Transkriptionser elongation ist erforderlich für die MYC-Abhängigkeit beim hepatocellulären Karzinom

Die Ein-Jahres-Überlebensraten für neu diagnostizierte hepatocelluläre Karzinome (HCC) liegen bei <50%, und nicht resektables HCC hat aufgrund seiner Aggressivität und der undrugbaren Natur seiner Hauptgenetikantriebskräfte eine düstere Prognose. Durch das Screening einer maßgeschneiderten Bibliothek von shRNAs, die auf bekannte Medikamentenziele in einem genetisch definierten Myc-gesteuerten HCC-Modell gerichtet sind, identifizierten wir die cyclinabhängige Kinase 9 (Cdk9) als erforderlich für die Krankheitsaufrechterhaltung. Pharmakologische oder shRNA-vermittelte CDK9-Hemmung führte zu robusten antitumoralen Effekten, die mit den MYC-Expressionsniveaus korrelierten und von der Rolle abhingen, die sowohl CDK9 als auch MYC bei der Transkriptionser elongation übernehmen. Unsere Ergebnisse etablieren die CDK9-Hemmung als therapeutische Strategie für MYC-überexprimierende Lebertumoren und heben die Relevanz der Transkriptionser elongation in der Abhängigkeit von Krebszellen von MYC hervor.