Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit pertuzumab und trastuzumab, geleitet durch zirkulierende Tumor-DNA: eine Phase-2-Studie

Die Anwendbarkeit der Genotypisierung von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) zur Information über die Rekrutierung von Krebspatienten in klinischen Studien wurde nicht etabliert. Wir führten eine Phase-2-Studie durch, um die Wirksamkeit von Pertuzumab plus Trastuzumab bei metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) zu bewerten, wobei die Amplifikation des menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2) prospektiv durch Tumorgewebe- oder ctDNA-Analyse bestätigt wurde (UMIN000027887). Die HER2-Amplifikation wurde in Gewebe und/oder ctDNA bei 30 Patienten mit mCRC bestätigt. Die Studie erreichte den primären Endpunkt mit einer bestätigten objektiven Ansprechrate von 30 % bei 27 gewachsenen Gewebe-positiven Patienten und 28 % bei 25 ctDNA-positiven Patienten im Vergleich zu einer objektiven Ansprechrate von 0 % in einer übereinstimmenden realen Referenzpopulation, die mit einer Standardtherapie behandelt wurde. Post-hoc-explorative Analysen ergaben, dass die Baseline-ctDNA-Genotypisierung der HER2-Kopienzahl und gleichzeitig auftretenden onkogenen Alterationen, bereinigt nach Tumoranteil, die Patienten entsprechend der Wirksamkeit mit ähnlicher Genauigkeit wie die Gewebegenotypisierung unterteilte. Eine verringerte ctDNA-Fraktion 3 Wochen nach Therapieinitialisierung war mit dem therapeutischen Ansprechen assoziiert. Pertuzumab plus Trastuzumab zeigte eine ähnliche Wirksamkeit bei Patienten mit mCRC mit HER2-Amplifikation in Gewebe oder ctDNA, was zeigt, dass die ctDNA-Genotypisierung Patienten identifizieren kann, die von einer dualen HER2-Blockade profitieren sowie die Therapieansprechen überwachen kann. Diese Ergebnisse rechtfertigen die weitere Verwendung der ctDNA-Genotypisierung in klinischen Studien für HER2-amplifiziertes mCRC, was insbesondere Patienten in der Erstlinientherapie zugutekommen könnte.