Die Anti-SIRPα-Antikörper-Immuntherapie verbessert die antitumorale Aktivität von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen

Die Krebsimmuntherapie hat sich als vielversprechende therapeutische Intervention herausgestellt. Allerdings sind vollständige und dauerhafte Antworten nur bei einem Bruchteil der Patienten mit Krebs zu beobachten. Ein Schlüsselfaktor, der den therapeutischen Erfolg einschränkt, ist die Infiltration von Tumoren durch Zellen der myeloischen Linie. Der inhibitorische Rezeptor Signalregulatorprotein-α (SIRPα) ist ein myeloid-spezifischer Immun-Checkpoint, der das "don't eat me"-Signal CD47, das auf Tumoren und normalen Geweben exprimiert wird, aktiviert. Daher haben wir den monoklonalen Antikörper KWAR23 entwickelt, der mit hoher Affinität an menschliches SIRPα bindet und dessen Bindung an CD47 stört. Allein verabreicht ist KWAR23 inert, jedoch in Kombination mit tumor-opsonisierenden monoklonalen Antikörpern verstärkt KWAR23 die myeloidzellabhängige Abtötung einer Sammlung von hämatopoetischen und nicht-hämatopoetischen, aus menschlichen Tumoren abgeleiteten Zelllinien erheblich. Nach der Behandlung mit dem KWAR23-Antikörper in einem menschlichen SIRPA-Knockin-Mausmodell infiltrieren sowohl neutrophile Granulozyten als auch Makrophagen ein menschliches Burkitt-Lymphom-Xenograft und hemmen das Tumorwachstum, was in der Mehrheit der behandelten Tiere zu vollständigen Antworten führt. Wir zeigen außerdem, dass ein bispezifischer Anti-CD70/SIRPα-Antikörper in bestimmten Krebsarten bessere Ergebnisse erzielt als einzeln verabreichte Antikörper. Diese Studien zeigen, dass die Blockade von SIRPα eine starke antitumorale Aktivität auslöst, indem sie mehrere myeloide Zelluntergruppen anspricht, die häufig in Tumoren infiltrieren. Somit stellt KWAR23 einen vielversprechenden Kandidaten für eine Kombinationstherapie dar.