ATF3/SPI1/SLC31A1-Signalgebung fördert die durch fortgeschrittene Glykationsendprodukte induzierte Cuproptose bei diabetischer Myokardschädigung

Cuproptose, die aus einer Kupferüberladung (Cu) resultiert, wurde bisher nicht bei diabetischer Kardiomyopathie (DCM) untersucht. Fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs), die durch persistierende Hyperglykämie induziert werden, spielen eine entscheidende Rolle in der Kardiotoxizität. Um zu klären, ob Cuproptose an der von AGEs induzierten Kardiotoxizität beteiligt war, analysierten wir die Toxizität von AGEs und Kupfer in AC16-Kardiomyozyten und in STZ-induzierten oder db/db-diabetischen Mausmodellen. Die Ergebnisse zeigten, dass der Kupferionophor Elesclomol Cuproptose in Kardiomyozyten induzierte. Sie wurde nur durch den Kupferchelator Tetrathiomolybdat und nicht durch andere Zelluntergangshemmer gerettet. Interessanterweise führte AGEs zum Tod von Kardiomyozyten und verschärfte diesen, wenn sie mit CuCl2 oder elesclomol-CuCl2 inkubiert wurden. Darüber hinaus erhöhten AGEs die intrazelluläre Kupferakkumulation und zeigten Merkmale der Cuproptose, einschließlich des Verlusts von Fe-S-Cluster-Proteinen (FDX1, LIAS, NDUFS8 und ACO2) und einer verringerten Lipoylierung von DLAT und DLST. Diese Effekte gingen einher mit einer verringerten mitochondrialen oxidativen Atmung, einschließlich herunterregulierter mitochondrialer Atmungskettenkomplexe, verringerten ATP-Produktion und einer unterdrückten Aktivität der mitochondrialen Komplexe I und III. Zusätzlich förderten AGEs die Hochregulierung des Kupferimporteurs SLC31A1. Wir sagten voraus, dass ATF3 und/oder SPI1 möglicherweise Transkriptionsfaktoren von SLC31A1 sind, basierend auf Online-Datenbanken, und bestätigten dies durch die Überexpression von ATF3/SPI1. Bei diabetischen Mäusen wurden Anstiege von Kupfer und AGEs im Blut und Herzen beobachtet, begleitet von kardialer Dysfunktion. Die Protein- und mRNA-Profilveränderungen in diabetischen Herzen stimmten mit Cuproptose überein. Unsere Ergebnisse zeigten erstmals, dass überschüssige AGEs und Kupfer bei Diabetes die ATF3/SPI1/SLC31A1-Signalgebung hochregulierten, wodurch das Kupfer-Homöostase gestört und die Cuproptose gefördert wurde. Zusammengenommen könnte der neuartige Mechanismus ein alternatives potenzielles therapeutisches Ziel für DCM sein.