CD14 und Tollähnliche Rezeptoren 2 und 4 sind für die fibrilläre Aβ-gestützte Mikroglia-Aktivierung erforderlich

Mikroglia sind die Gewebemakrophagen des Gehirns und befinden sich in einem aktivierten Zustand um Beta-Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten. Mikroglia interagieren mit fibrillärem Beta-Amyloid (fAbeta) durch ein Ensemble von Oberflächenrezeptoren, bestehend aus dem Alpha(6)Beta(1)-Integrin, CD36, CD47 und dem Klasse-A-Scavenger-Rezeptor. Diese Rezeptoren wirken zusammen, um intrazelluläre Signalübertragungskaskaden und phänotypische Aktivierung dieser Zellen einzuleiten. Es ist jedoch unklar, wie die Aktivierung dieses Rezeptorkomplexes mit der Induktion eines aktivierten mikroglialen Phänotyps verbunden ist. Wir berichten, dass die Reaktion von Mikrogliazellen auf fibrilläre Formen von Abeta die Beteiligung von Toll-like Rezeptoren (TLRs) und dem Korrezeptor CD14 erfordert. Die Reaktion der Mikroglia auf fAbeta ist auf CD14 angewiesen, welches zusammen mit TLR4 und TLR2 agiert, um fAbeta zu binden und die intrazelluläre Signalübertragung zu aktivieren. Wir stellen fest, dass Zellen, denen diese Rezeptoren fehlen, keine Src-Vav-Rac-Signalübertragungskaskade initiieren konnten, die zur Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und Phagozytose führt. Die fAbeta-vermittelte Aktivierung von p38 MAPK erforderte ebenfalls CD14, TLR4 und TLR2. Die Inhibition von p38 stellte die fAbeta-induzierte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies ein und minderte die Induktion der Phagozytose. Mikroglia, die CD14, TLR4 und TLR2 fehlen, zeigten keine Induktion von phosphoryliertem IkappaBalpha nach fAbeta. Diese Daten zeigen, dass diese angeborenen Immunrezeptoren als Mitglieder des mikroglialen fAbeta-Rezeptorkomplexes fungieren und die Signalmechanismen identifizieren, durch die sie zur Mikroglia-Aktivierung beitragen.