Der Transport von N-GSDMD zu Neutrophilen-Organellen fördert die IL-1β-Freisetzung unabhängig von Plasmamembranporen und Pyroptose

Gasdermin-D (GSDMD) in inflammasom-aktivierten Makrophagen wird durch Caspase-1 gespalten, um N-GSDMD-Fragmente zu erzeugen. N-GSDMD oligomerisiert dann in der Plasmamembran (PM), um Poren zu bilden, die die Membranpermeabilität erhöhen, was zu Pyroptose und IL-1β-Freisetzung führt. Im Gegensatz dazu berichten wir, dass obwohl N-GSDMD für die IL-1β-Sekretion in NLRP3-aktivierten menschlichen und murinen Neutrophilen erforderlich ist, N-GSDMD sich nicht zur PM lokalisiert oder die PM-Permeabilität oder Pyroptose erhöht. Stattdessen zeigen biochemische und mikroskopische Studien, dass N-GSDMD in Neutrophilen überwiegend mit azurophilen Granula und LC3+-Autophagosomen assoziiert ist. Der Transport von N-GSDMD zu azurophilen Granula verursacht das Austreten von Neutrophilen-Elastase in das Zytosol, was zu einer sekundären Spaltung von GSDMD zu einem alternativ gespaltenen N-GSDMD-Produkt führt. Genetische Analysen mit ATG7-defizienten Zellen zeigen, dass Neutrophile IL-1β über einen autophagieabhängigen Mechanismus sekretieren. Diese Ergebnisse zeigen fundamentale Unterschiede im GSDMD-Transport zwischen Neutrophilen und Makrophagen, die neutrophilenspezifische Funktionen während der Inflammasomaktivierung zugrunde liegen.