Rezessive und dominante Mutationen in COL12A1 verursachen ein neuartiges EDS/Myopathie-Überlappungssyndrom bei Menschen und Mäusen

Kollagen-VI-verwandte Myopathien sind Erkrankungen des Bindegewebes, die mit einem Überlappungsphänotyp auftreten, der klinische Beteiligung sowohl des Muskels als auch des Bindegewebes kombiniert. Nicht alle Patienten, die verwandte Überlappungsphänotypen zwischen Muskel und Bindegewebe zeigen, haben Mutationen im Kollagen VI. Hier berichten wir über eine homozygote rezessive Funktionsverlustmutation und eine de novo dominante Mutation im Kollagen XII (COL12A1), die einem neuartigen Überlappungssyndrom zugrunde liegen, das den Muskel und das Bindegewebe betrifft. Zwei Geschwister, die homozygot für eine Funktionsverlustmutation waren, zeigten weit verbreitete Gelenkhypermobilität, kombiniert mit Schwäche, die eine unabhängige Fortbewegung verhinderte, während der Patient mit der de novo-Missense-Mutation milder betroffen war und Verbesserungen, einschließlich des Erwerbs des Gehens, zeigte. Ein Mausmodell mit Inaktivierung des Col12a1-Gens zeigte verringerte Greifkraft, eine Verzögerung des Übergangs zwischen Muskelfasertypen und einen Defekt in der passiven Kraftgenerierung, während der Muskel widerstandsfähiger gegen den durch exzentrische Kontraktion induzierten Kraftabfall zu sein scheint, was auf eine Rolle eines matrixbasierten, passiven kraftübertragenden elastischen Elements bei der Ursache der Schwäche hinweist. Dieses neue Überlappungssyndrom von Muskel und Bindegewebe erweitert die aufkommende Bedeutung der extrazellulären Matrix des Muskels in der Pathogenese von Muskelerkrankungen.