Identifizierung des Farnesoiden-X-Rezeptors β als neuartigen Säugetier-Nuklearrezeptor, der Lanosterol detektiert

Nuklearrezeptoren sind ligandmodulierte Transkriptionsfaktoren. Basierend auf dem abgeschlossenen menschlichen Genom war man der Meinung, dass diese Familie 48 funktionale Mitglieder enthält. Durch die Analyse menschlicher und muriner genomischer Sequenzen identifizierten wir FXRbeta als neuartigen Familienmitglied. Es ist ein funktionaler Rezeptor in Mäusen, Ratten, Kaninchen und Hunden, stellt jedoch ein Pseudogen bei Menschen und Primaten dar. Murines FXRbeta wird weitgehend gemeinsam mit FXR in embryonalen und erwachsenen Geweben exprimiert. Es heterodimerisiert mit RXRalpha und stimuliert die Transkription durch spezifische DNA-Antwort-Elemente bei Zugabe von 9-cis-retinsäure. Schließlich identifizierten wir Lanosterol als einen Kandidaten für einen endogenen Liganden, der die Rekrutierung von Co-Aktivatoren und die transkriptionale Aktivierung durch mFXRbeta induziert. Lanosterol ist ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese, was auf eine direkte Rolle bei der Kontrolle der Cholesterinbiosynthese bei Nichtprimaten hinweist. Die Identifizierung von FXRbeta als neuartigen funktionalen Rezeptor in nichtprimaten Tieren wirft ein neues Licht auf die Artenunterschiede im Cholesterinmetabolismus und hat starke Implikationen für die Interpretation genetischer und pharmakologischer Studien zu FXR-gesteuerten Physiologien und Programmen zur Entdeckung von Medikamenten.