Protein-Kleinmolekül-Interaktionen in der nativen Massenspektrometrie

Die Entdeckung von Wirkstoffen auf der Basis kleiner Moleküle wurde durch die kontinuierliche Entwicklung neuartiger wissenschaftlicher Methoden vorangetrieben, um therapeutische Fortschritte zu erzielen. Obwohl etablierte biophysikalische Methoden verwendet werden können, um Informationen über die molekularen Mechanismen zu erhalten, die der Arzneimittelwirkung zugrunde liegen, sind diese Ansätze oft ineffizient, haben eine geringe Durchsatzrate und sind ineffektiv bei der Analyse von heterogenen Systemen, einschließlich dynamischer oligomerer Zusammenstellungen und Proteine, die umfangreiche post-translationalen Modifikationen durchlaufen haben. Die native Massenspektrometrie kann verwendet werden, um Protein-Kleinmolekül-Interaktionen mit beispielloser Geschwindigkeit und Empfindlichkeit zu untersuchen, und bietet einzigartige Einblicke in polydisperse biomolekulare Systeme, die häufig im Verlauf des Arzneimittelentdeckungsprozesses angetroffen werden. In diesem Überblick beschreiben wir potenzielle und nachgewiesene Anwendungen der nativen MS im Studium der Wechselwirkungen zwischen kleinen, arzneimittelähnlichen Molekülen und Proteinen, einschließlich großer Multiproteinkomplexe und Membranproteine. Ansätze zur Quantifizierung der thermodynamischen und kinetischen Eigenschaften der Ligandenbindung werden erörtert, zusammen mit einer Zusammenfassung von Ionaktivierungstechniken in der Gasphase, die verwendet wurden, um die Struktur von Protein-Kleinmolekül-Komplexen zu untersuchen. Wir heben zudem einige der wichtigsten Bereiche im modernen Arzneimittelentwurf hervor, für die die native Massenspektrometrie bedeutende Fortschritte erzielt hat. Zukünftige Entwicklungen und Anwendungen der nativen Massenspektrometrie in Arbeitsabläufen zur Arzneimittelentdeckung werden identifiziert, einschließlich potenzieller Wege zur Untersuchung von Protein-Kleinmolekül-Interaktionen auf einer ganzen Proteomskala.