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Die ATM-Kinase (ataxia-telangiectasia mutated) und die ATR-Kinase (ataxia-telangiectasia und Rad3-verwandt) reagieren auf DNA-Schäden, indem sie zelluläre Zielproteine phosphorylieren, die DNA-Reparaturwege und Zellzyklus-Checkpoints aktivieren, um die genomische Integrität aufrechtzuerhalten. Hier zeigen wir, dass die onkogene p53-induzierte Serin/Threonin-Phosphatase PPM1D (oder Wip1) zwei ATM/ATR-Ziele, Chk1 und p53, dephosphoryliert. PPM1D bindet an Chk1 und dephosphoryliert das ATR-zielgerichtete Phospho-Ser 345, was zu einer verringerten Chk1-Kinaseaktivität führt. PPM1D dephosphoryliert auch p53 an Phospho-Ser 15. Die Dephosphorylierungen durch PPM1D korrelieren mit einer verminderten zellulären intra-S- und G2/M-Checkpoint-Aktivität als Reaktion auf durch ultraviolette und ionisierende Strahlung induzierte DNA-Schäden. Somit könnte eine primäre Funktion von PPM1D darin bestehen, die durch p53 und Chk1 induzierten DNA-Schäden und Zellzyklus-Checkpoint-Reaktionen umzukehren und die Zelle nach Abschluss der DNA-Reparatur in einen homöostatischen Zustand zurückzuführen. Diese homöostatischen Funktionen könnten teilweise für die onkogenen Effekte von PPM1D verantwortlich sein, wenn sie in menschlichen Tumoren amplifiziert und überexprimiert wird.
Lu et al. (Tue,) haben diese Frage untersucht.