Luftgetragenes Feinstaub aktiviert selektiv die endoplasmatische Reticulum-Stressantwort in Lungen- und Lebergeweben

Jüngste Studien haben einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber eingeatmetem Feinstaub (PM) und erhöhter Mortalität sowie Morbidität im Zusammenhang mit pulmonalen und kardiovaskulären Erkrankungen nahegelegt. Ein präzises Verständnis des biologischen Mechanismus, der der PM-assoziierten Toxizität und Pathogenese zugrunde liegt, bleibt jedoch unklar. Hier untersuchten wir die Auswirkungen der PM-Exposition auf intrazelluläre Stresssignalwege mit Tiermodellen und kultivierten Zellen. Die Inhalationsexposition der Mäuse gegenüber umweltrelevanten Feinstaubpartikeln (aerodynamischer Durchmesser < 2,5 μm, PM(2.5)) induziert einen Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) und die Aktivierung der Antwort auf gefaltete Proteine (UPR) in Lungen- und Lebergeweben sowie in der Maus-Makrophagen-Zelllinie RAW264.7. Die Exposition gegenüber PM(2.5) aktiviert die von doppeltsträngigem RNA-aktivierter Proteinkinase ähnliche ER-Kinase (PERK), was zur Phosphorylierung des Übersetzungsinitiationsfaktors eIF2α und zur Induktion des homologen Transkriptionsfaktors C/EBP CHOP/GADD153 führt. Die Aktivierung des PERK-vermittelten UPR-Weges beruht auf der Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und ist entscheidend für die von PM(2.5) induzierte Apoptose. Darüber hinaus kann die Exposition gegenüber PM(2.5) den ER-Stresssensor IRE1α aktivieren, jedoch verringert sie die Aktivität von IRE1α beim Spleißen der mRNA, die den UPR-trans-aktivierenden Protein X-Box-bindenden Protein 1 (XBP1) kodiert. Insgesamt deutet unsere Studie darauf hin, dass die Exposition gegenüber PM(2.5) die UPR-Zweige unterschiedlich aktiviert, was zu einer durch ER-Stress induzierten Apoptose über den PERK-eIF2α-CHOP UPR-Zweig führt. Diese Arbeit liefert neuartige Einblicke in die zelluläre und molekulare Basis, durch die die Exposition gegenüber PM(2.5) ihre zytotoxischen Wirkungen entfaltet, die möglicherweise mit der pathogenetischen Wirkung von Luftverschmutzung in Zusammenhang stehen.