Hypoxie hemmt Ferritinophagie, erhöht mitochondrialen Ferritin und schützt vor Ferroptose

Zelluläres Eisen ist auf physiologischer Ebene unerlässlich, um mehrere Stoffwechselwege aufrechtzuerhalten, während ein Überschuss an freiem Eisen oxidativen Schaden verursachen und/oder Zelltod hervorrufen kann. Folglich muss die Eisenhomöostase streng kontrolliert werden. Unter Hypoxie sind diese Regulationsmechanismen für menschliche Makrophagen nicht gut verstanden. Hypoxische primäre menschliche Makrophagen reduzierten das intrazelluläre freie Eisen und erhöhten die Ferritinausdrücke, einschließlich mitochondrialem Ferritin (FTMT), um Eisen zu speichern. Parallel dazu nahm der Kernrezeptorkoaktivator 4 (NCOA4), ein Hauptregulator der Ferritinophagie, ab und wurde als direkt regulatorisch für die FTMT-Expression nachgewiesen. Die verringerte NCOA4-Expression resultierte aus einer niedrigeren Rate der hypoxischen NCOA4-Transkription in Kombination mit einem mikro RNA 6862-5p-abhängigen Abbau von NCOA4-mRNA, letzterer reguliert durch c-jun N-terminal Kinase (JNK). Die pharmakologische Hemmung von JNK unter Hypoxie erhöhte NCOA4 und verhinderte die FTMT-Induktion. FTMT und die schwere Ferritinkette (FTH) arbeiteten zusammen, um Makrophagen unter Hypoxie vor RSL-3-induzierter Ferroptose zu schützen, da diese Form des Zelltods mit dem Eisenstoffwechsel verbunden ist. Im Gegensatz dazu werden in HT1080-Fibrosarkomzellen, die empfindlich auf Ferroptose reagieren, NCOA4 und FTMT nicht reguliert. Unsere Studie hilft, die Mechanismen der hypoxischen FTMT-Regulation zu verstehen und die Ferritinophagie mit der Empfindlichkeit von Makrophagen gegenüber Ferroptose zu verknüpfen.