AMBRA1 ist in der Lage, Mitophagie durch LC3-Bindung zu induzieren, unabhängig von PARKIN und p62/SQSTM1

Beschädigte Mitochondrien werden durch Mitophagie eliminiert, eine selektive Form der Autophagie, deren Dysfunktion mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert ist. PINK1, PARKIN und p62/SQTMS1 haben sich als regulierend für Mitophagie erwiesen, wobei der Beitrag von Schlüsselspielern in der 'allgemeinen' Autophagie bislang unklar ist. Unter basalen Bedingungen ist ein Pool von AMBRA1 - einem upstream-Regulator der Autophagie und einem PARKIN-Interaktor - an den Mitochondrien vorhanden, wo seine pro-autophagische Aktivität durch Bcl-2 gehemmt wird. Hier zeigen wir, dass AMBRA1 bei Induktion der Mitophagie das Autophagosom-Adapterprotein LC3 über ein LIR (LC3-interagierendes Region)-Motiv bindet; diese Interaktion ist entscheidend für die Regulierung sowohl der kanonischen PARKIN-abhängigen als auch -unabhängigen mitochondrialen Clearance. Darüber hinaus entfesselt die erzwungene Lokalisierung von AMBRA1 an der äußeren Mitochondriellen Membran eine massive PARKIN- und p62-unabhängige aber LC3-abhängige Mitophagie. Diese Ergebnisse unterstreichen eine neuartige Rolle von AMBRA1 als leistungsstarken Regulator der Mitophagie, durch sowohl kanonische als auch nichtkanonische Wege.