Überexpression von Dyrk1A trägt zur neurofibrillären Degeneration bei Down-Syndrom bei

Erwachsene mit Down-Syndrom (DS) entwickeln neurofibrilläre Degeneration im Gehirn, aber der zugrunde liegende molekulare Mechanismus ist unbekannt. Hier berichten wir, dass das Vorhandensein einer zusätzlichen Kopie des Gens der dual-spezifischen Tyrosin-phosphorylierten und regulierten Kinase 1A (Dyrk1A) aufgrund der Trisomie 21 zu einer Überexpression von Dyrk1A und einer erhöhten Kinaseaktivität im DS-Gehirn führte. Dyrk1A phosphorylierte Tau an mehreren Stellen, und diese Stellen waren in erwachsenen DS-Gehirnen hyperphosphoryliert. Die Phosphorylierung von Tau durch Dyrk1A bereitete die weitere Phosphorylierung durch Glykogen-Synthase-Kinase-3beta (GSK-3beta) vor. Die von Dyrk1A induzierte Tau-Phosphorylierung hemmte die biologischen Aktivitäten von Tau und förderte dessen Selbstaggregation. Im Gehirn von Ts65Dn-Mäusen führte eine zusätzliche Kopie des Dyrk1A-Gens zu einer erhöhten Expression und Aktivität von Dyrk1A und resultierte in einer erhöhten Tau-Phosphorylierung. Diese Ergebnisse deuten stark auf einen neuartigen Mechanismus hin, durch den die Überexpression von Dyrk1A im DS-Gehirn zur neurofibrillären Degeneration führt, indem sie Tau hyperphosphoryliert.