Eine In Vivo Kras Allelic Serie Enthüllt Unterscheidliche Phänotypen Häufiger Onkogener Varianten

KRAS ist das am häufigsten mutierte Onkogen bei Krebs, dennoch gibt es wenig Verständnis darüber, wie spezifische Aminosäureänderungen im KRAS die Tumorinitiierung, -progression oder Therapieansprache beeinflussen. Mit hochpräziser CRISPR-basierter Technik haben wir eine allelische Serie neuer LSL-Kras Mutantenmäuse erstellt, die Mutationen in Kodon 12 und 13 widerspiegeln, die in Lungen- (KRASG12C), Pankreas- (KRASG12R) und Dickdarm- (KRASG13D) Krebsen sehr verbreitet sind. Die Induktion jedes Allels im murinen Colon oder Pankreas zeigte auffallende quantitative und qualitative Unterschiede zwischen KRAS-Mutanten in der frühen Phase der Transformation. Darüber hinaus zeigen wir unter Verwendung von Pankreas-Organoidmodellen, dass KRASG13D-Mutanten empfindlich auf EGFR-Hemmung reagieren, während KRASG12C-mutante Organoide nur dann selektiv auf kovalente G12C-Hemmer ansprechen, wenn EGFR unterdrückt wird. Zusammen bieten diese neuen Mauslinien eine ideale Plattform zur Untersuchung der KRAS-Biologie in vivo und zur Entwicklung präklinischer präzisionsonkologischer Modelle für KRAS-mutierte Pankreas-, Dickdarm- und Lungenkrebse. BEDEUTAMKEIT: KRAS ist das am häufigsten mutierte Onkogen. Hier beschreiben wir neue präklinische Modelle, die gewebespezifische KRAS-Mutationen nachahmen und zeigen, dass jede Mutation unterschiedliche zelluläre Konsequenzen in vivo hat und unterschiedliche Empfindlichkeiten gegenüber zielgerichteten Therapeutika aufweist. Siehe den verwandten Kommentar von Kostyrko und Sweet-Cordero, S. 1626. Dieser Artikel wird in der Rubrik „In This Issue“, S. 1611 hervorgehoben.