Gezielte Abgabe von proapoptotischen Peptiden an tumorassoziierte Makrophagen verbessert das Überleben

Die meisten aktuellen Krebstherapien konzentrieren sich auf die Abtötung maligner Zellen, aber diese Zellen sind oft genetisch instabil und können eine Resistenz gegen Chemotherapie entwickeln. Tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) fördern das Fortschreiten der Erkrankung, indem sie die Angiogenese und das Tumorzellwachstum unterstützen sowie die adaptive Immunantwort unterdrücken. TAMs sind daher potenzielle Ziele für adjuvante Antikrebstherapien. Allerdings sind residierende Makrophagen entscheidend für die Abwehr des Wirts, und die bevorzugte Ablation von TAMs bleibt herausfordernd. Die Aktivierung von Makrophagen wird allgemein in klassisch aktivierte oder M1 und alternativ aktivierte oder M2 kategorisiert, und TAMs in der Tumormikroumgebung haben gezeigt, dass sie den entzündungshemmenden, M2-ähnlichen Phänotyp annehmen. Bis heute gibt es keine Methoden für die spezifische molekulare Zielansteuerung von TAMs. In dieser Arbeit berichten wir über die Entdeckung einer einzigartigen Peptidsequenz, M2pep, die durch eine subtraktive Phagen-Biopanning-Strategie gegen ganze Zellen identifiziert wurde. Das Peptid bindet bevorzugt an murine M2-Zellen, einschließlich TAMs, mit geringer Affinität zu anderen Leukozyten. Konfokale Bildgebung zeigt die Anhäufung von M2pep in TAMs in vivo nach Injektion in die Schwanzvene. Schließlich verzögert die Injektion eines M2pep-Fusionspeptids mit einem proapoptotischen Peptid die Mortalität und reduziert selektiv die M2-ähnliche TAM-Population. Diese Arbeit beschreibt daher einen molekular gezielten Konstrukts für murine TAMs und liefert einen Machbarkeitsnachweis für diesen Ansatz als Antikrebsbehandlung. Darüber hinaus ist M2pep ein nützliches Werkzeug zur Identifizierung muriner M2-Makrophagen und zur Modulation von M2-Makrophagen in anderen murinen Krankheitsmodellen, die M2-Zellen betreffen.