Primäre proximale Tubulus-Hyperreabsorption und beeinträchtigte tubuläre Transportsgegenregulation bestimmen die glomeruläre Hyperfiltration bei Diabetes: Eine Modellanalyse

Glomeruläre Hypertonie und Hyperfiltration in der frühen Diabetes sind mit der Entwicklung und dem Fortschreiten der diabetischen Nierenerkrankung assoziiert. Die tubuläre Hypothese der diabetischen Hyperfiltration schlägt vor, dass sie durch einen primären Anstieg der Natrium (Na)-Reabsorption im proximalen Tubulus (PT) und die resultierende tubuloglomeruläre Feedback (TGF)-Reaktion sowie das Sinken des Drucks im Bowman-Raum (PBow) initiiert wird. Hier nutzten wir ein mathematisches Modell der menschlichen Niere, um über akute und chronische Zeiträume die Mechanismen zu untersuchen, die für das Ausmaß der Hyperfiltrationsreaktion verantwortlich sind. Das Modell deutet darauf hin, dass die primäre Hyperreabsorption von Na im PT ein Na-Ungleichgewicht erzeugt, das nur teilweise durch die durch TGF induzierte Hyperfiltration und Veränderungen in PBow wiederhergestellt wird. Daher sind sekundäre Anpassungen erforderlich, um das Na-Gleichgewicht wiederherzustellen. Dazu kann die neurohumorale Transportregulation und/oder die Druck-Natriurese (d.h. die Abnahme der Na-Reabsorption als Reaktion auf erhöhten renalen Perfusionsdruck) gehören. Wir untersuchten die Rolle jedes tubulären Segments bei der Beitragsleistung zu dieser Kompensation und die Folgen einer Beeinträchtigung der tubulären Kompensation. Die Simulationen deuten darauf hin, dass eine beeinträchtigte sekundäre Herunterregulierung des Transports den Anstieg der glomerulären Hypertonie und Hyperfiltration verstärkte, der erforderlich ist, um das Na-Gleichgewicht auf einem bestimmten Niveau der primären PT-Hyperreabsorption wiederherzustellen. Daher schlagen wir zum ersten Mal vor, dass sowohl das Ausmaß der primären PT-Hyperreabsorption als auch der Grad der Beeinträchtigung der distalen tubulären Reaktivität auf regulatorische Signale das Niveau der glomerulären Hypertonie und Hyperfiltration in der diabetischen Niere bestimmen, wodurch das tubuluszentrierte Konzept der diabetischen Hyperfiltration und potenzieller therapeutischer Ansätze über den proximalen Tubulus hinaus erweitert wird.