Eingeschränkter Import oder Katabolismus von Fettsäuren in Makrophagen limitiert das intrazelluläre Wachstum von Mycobacterium tuberculosis

Die Infektion von Makrophagen mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) reprogrammiert den zellulären Stoffwechsel zur Förderung der Lipidretention. Während klar bekannt ist, dass intrazelluläre Mtb wirtsabgeleitete Lipide nutzen, um die Infektion aufrechtzuerhalten, bleibt die Rolle der Lipidverarbeitung durch Makrophagen für die Fähigkeit der Bakterien, auf den intrazellulären Lipidpool zuzugreifen, undefiniert. Wir haben einen CRISPR-Cas9 genetischen Ansatz verwendet, um die Auswirkungen aufeinanderfolgender Schritte im Fettsäuremetabolismus auf das Wachstum intrazellulärer Mtb zu bewerten. Unsere Analysen zeigen, dass Makrophagen, die Fettsäuren weder importieren, speichern noch katabolisieren können, das Mtb-Wachstum sowohl durch gemeinsame als auch durch unterschiedliche antimikrobielle Mechanismen einschränken, einschließlich erhöhter Glykolyse, erhöhtem oxidativen Stress, Produktion von proinflammatorischen Zytokinen, verstärkter Autophagie und Nährstoffmangel. Wir zeigen auch, dass eine beeinträchtigte Biogenese der Lipidtropfen in Makrophagen das Mtb-Wachstum einschränkt, während eine erhöhte Induktion desselben das Mtb-Wachstum nicht rettet. Unsere Arbeit erweitert unser Verständnis dafür, wie die Fettsäurehomöostase des Wirts das Mtb-Wachstum im Makrophagen beeinflusst.