Humanes Caspase-4 vermittelt die nichtkanonische Aktivierung des Inflammasoms gegen gramnegative bakterielle Pathogene

Inflammasome sind entscheidend für die Wirtverteidigung gegen bakterielle Pathogene. In murinen Makrophagen, die mit gramnegativen Bakterien infiziert sind, aktiviert das kanonische Inflammasom Caspase-1, um pyroptotischen Zelltod und die Freisetzung von IL-1-Familienzytokinen zu vermitteln. Darüber hinaus induziert ein nichtkanonisches Inflammasom, das von Caspase-11 kontrolliert wird, Zelltod und IL-1-Freisetzung. Menschen kodieren jedoch kein Caspase-11. Stattdessen kodieren Menschen zwei putative Orthologe: Caspase-4 und Caspase-5. Ob eines der Orthologe ähnlich wie Caspase-11 funktioniert, ist schlecht definiert. Daher haben wir angestrebt, die entzündlichen Caspasen in primären humanen Makrophagen zu definieren, die die Inflammasomantworten auf gramnegative Bakterien regulieren. Wir finden, dass humane Makrophagen Inflammasome spezifisch als Antwort auf verschiedene gramnegative bakterielle Pathogene aktivieren, die bakterielle Produkte über spezialisierte Sekretionssysteme in das Wirtszytosol einführen. In primären humanen Makrophagen erfordert die IL-1β-Freisetzung das Caspase-1-Inflammasom, während die IL-1α-Freisetzung und der Zelltod caspase-1-unabhängig sind. Stattdessen vermittelt Caspase-4 die IL-1α-Freisetzung und den Zelltod. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass humanes Caspase-4 ein entscheidender Regulator der nichtkanonischen Inflammasomaktivierung ist, die die Verteidigung gegen bakterielle Pathogene in primären humanen Makrophagen einleitet.