Die Serinphosphorylierung von STAT3 ist erforderlich für die metabolische Umprogrammierung von TLR4 und die Expression von IL-1β

Die Erkennung mikrobieller Komponenten wie Lipopolysaccharid (LPS) durch den Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) auf Makrophagen induziert eine robuste pro-inflammatory Antwort, die von einer metabolischen Umprogrammierung abhängt. Diese angeborenen metabolischen Veränderungen wurden mit der aeroben Glykolyse in Tumorzellen verglichen. Die Mechanismen, durch die die TLR4-Aktivierung zu mitochondrialer und glykolytischer Umprogrammierung führt, sind jedoch unbekannt. Hier zeigen wir, dass die TLR4-Aktivierung eine Signalkaskade induziert, die TRAF6 und TBK-1 rekrutiert, während TBK-1 STAT3 auf S727 phosphoryliert. Mit einem genetisch modifizierten Mausmodell, das nicht in der Lage ist, STAT3 Ser727 zu phosphorylieren, zeigen wir ex vivo und in vivo, dass die Phosphorylierung von STAT3 Ser727 kritisch für die LPS-induzierte glykolytische Umprogrammierung, die Produktion des zentralen Immunreaktionsmetaboliten Succinat und die Produktion von inflammatorischen Zytokinen in einem Modell von LPS-induzierter Entzündung ist. Unsere Studie identifiziert die nicht-kanonische Aktivierung von STAT3 als den entscheidenden Signalmittler für die durch TLR4 induzierte Glykolyse, das metabolische Umprogrammierung von Makrophagen und Entzündung.