Astrozyten sind wichtige Mediatoren der Aβ-induzierten Neurotoxizität und Tau-Phosphorylierung in primärer Kultur

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist pathologisch gekennzeichnet durch die altersabhängige Ablagerung von β-Amyloid (Aβ) in senilen Plaques, intraneuronale Ansammlung von Tau als neurofibrilläre Tangles, synaptische Dysfunktion und neuronalen Tod. Neuroinflammation, typifiziert durch die Ansammlung aktivierter Mikroglia und reaktiver Astrozyten, wird als Modulator der Entwicklung und/oder Progression von AD angesehen. Wir haben primäre Rattenneuronale, astrozytische und gemischte kortikale Kulturen verwendet, um den Beitrag von astrozytvermittelten Entzündungsreaktionen während des Aβ-induzierten neuronalen Verlusts zu untersuchen. Wir berichten, dass die Anwesenheit von kleinen Zahlen von Astrozyten den Aβ-induzierten neuronalen Tod, die Aktivierung von Caspase-3 und die Produktion von Caspase-3-geschnittenem Tau verschärft. Darüber hinaus zeigen wir, dass Astrozyten für die Aβ-induzierte Tau-Phosphorylierung, die in primären Neuronen beobachtet wird, unerlässlich sind. Die Freisetzung von löslichen entzündlichen Faktoren aus Astrozyten begleitet diese Ereignisse, und die Hemmung der Astrozytenaktivierung mit dem entzündungshemmenden Mittel Minocyclin reduziert die entzündlichen Reaktionen der Astrozyten und den damit verbundenen neuronalen Verlust. Aβ-induzierte Erhöhungen der Caspase-3-Aktivierung und der Produktion von Caspase-3-truncated Tau-Spezies in Neuronen wurden reduziert, wenn die astrozytische Reaktion mit Minocyclin abgeschwächt wurde. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass Astrozyten wichtige Mediatoren der neurotoxischen Ereignisse sind, die nach erhöhtem Aβ in Modellen der AD auftreten, und deuten darauf hin, dass Mechanismen, die der Freisetzung pro-inflammatorischer Zytokine zugrunde liegen, ein wichtiges Ziel für die Therapie darstellen könnten.