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α-Synuclein spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Parkinson-Krankheit. Obwohl α-Synuclein ursprünglich als rein intrazelluläres Protein betrachtet wurde, deuten aktuelle Daten darauf hin, dass es im Plasma und der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) von Menschen sowie in den Kulturmedien neuronaler Zellen nachgewiesen werden kann. Um eine Rolle des sezernierten α-Synucleins in der neuronalen Homöostase zu untersuchen, haben wir wildtypische α-Synuclein- und β-Galaktosidase-induzierbare SH-SY5Y-Zellen erzeugt. Lösliche oligomere und monomerische Spezies von α-Synuclein werden in den konditionierten Medien (CM) dieser Zellen in Konzentrationen nachgewiesen, die denen im menschlichen CSF ähnlich sind. Wir haben festgestellt, dass α-Synuclein in diesem Modell durch externalisierte Vesikel auf Calcium-abhängige Weise sezerniert wird. Die Elektronenmikroskopie und die proteomische Analyse mittels Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie zeigen, dass diese Vesikel die charakteristischen Merkmale von Exosomen aufweisen, die sezernierten intraluminalen Vesikeln von multivesikulären Körpern. Die Anwendung von CM, das sezerniertes α-Synuclein enthält, führt zum Zelltod der empfänglichen neuronalen Zellen, was nach der Immunablation von α-Synuclein aus dem CM umkehrbar ist. Hoch- und niedermolekulare α-Synuclein-Spezies, die aus diesem CM isoliert wurden, verringern signifikant die Zellviabilität. Wichtig ist, dass die Behandlung des CM mit oligomer-interferierenden Verbindungen vor der Anwendung die empfänglichen neuronalen Zellen vor der beobachteten Toxizität rettet. Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, dass von Zellen produziertes α-Synuclein über einen exosomalen, calciumabhängigen Mechanismus sezerniert wird und deuten darauf hin, dass die Secretion von α-Synuclein dazu dient, die mit der Parkinson-Krankheit verbundene Pathologie zu verstärken und zu propagieren.
Emmanouilidou et al. (Wed,) untersuchten diese Frage.