REST fördert das ETS1-abhängige Gefäßwachstum bei Medulloblastom

Die Expression des RE1-silencing Transkriptionsfaktors (REST), einem Master-Regulator der Neurogenese, ist in Medulloblastom (MB)-Tumoren erhöht. Eine zellintrinsische Funktion von REST in der MB-Tumorigenese ist bekannt. Allerdings wurde die Rolle von REST in der Regulierung des MB-Tumormikroumfelds nicht untersucht. Hier bringen wir REST mit der Umgestaltung der MB-Vaskularisation in Verbindung und beschreiben die zugrunde liegenden Mechanismen. Anhand von RESTTG-Mäusen zeigen wir, dass die erhöhte REST-Expression in den zerebellären Granularzellen, den Ursprungszellen der Sonic Hedgehog (SHH) MBs, das Gefäßwachstum erhöhte. Dies wurde in MB-Xenotransplantationsmodellen rekapitقد und durch transkriptomische Analysen menschlicher MB-Proben validiert. Die REST-Hochregulation war mit einer erhöhten Sekretion von proangiogenetischen Faktoren assoziiert. Überraschenderweise wurde ein REST-abhängiger Anstieg der Expression des proangiogenetischen Transkriptionsfaktors E26-Onkogen-Homolog 1 und seines Zielgens, das den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor-1 kodiert, in MB-Zellen beobachtet, was mit ihrer Lokalisierung an der Tumorgefäßstruktur übereinstimmte. Diese Beobachtungen wurden durch RNA-Seq- und Mikrochipsanalysen von MB-Zellen und SHH-MB-Tumoren bestätigt. Unsere Daten legen nahe, dass die Erhöhung von REST das Gefäßwachstum durch autokrine und parakrine Mechanismen fördert.