Unreife Niederdichte Neutrophile zeigen metabolische Flexibilität, die die Lebermetastasierung bei Brustkrebs erleichtert

Neutrophile sind phänotypisch heterogen und üben entweder anti- oder pro-metastatische Funktionen aus. Wir zeigen, dass G-CSF, das von Tumorzellen abgeleitet ist, notwendig, aber nicht ausreichend ist, um unreife niederdichte Neutrophile (iLDNs) zu mobilisieren, die die Lebermetastasierung fördern. Im Gegensatz dazu inhibieren reife hochdichte Neutrophile die Bildung von Lebermetastasen. Transcriptomische und metabolomische Analysen von hoch- und niederdichten Neutrophilen zeigen die Beteiligung zahlreicher Stoffwechselwege, insbesondere in niederdichten Neutrophilen. iLDNs weisen eine verbesserte globale bioenergetische Kapazität auf, dank ihrer Fähigkeit, mitochondrienabhängige ATP-Produktion zu aktivieren, und sind in der Lage, pro-metastatische Funktionen von Neutrophilen, einschließlich NETose, unter nährstoffarmen Bedingungen auszuführen. Wir zeigen, dass NETose eine wichtige Neutrophilenfunktion ist, die die Lebermetastasierung bei Brustkrebs fördert. iLDNs sind auf den Katabolismus von Glutamat und Prolin angewiesen, um mitochondrienabhängigen Stoffwechsel in Abwesenheit von Glukose zu unterstützen, was eine nachhaltige NETose ermöglicht. Diese Daten zeigen, dass verschiedene pro-metastatische Neutrophilenpopulationen einen hohen Grad an metabolischer Flexibilität aufweisen, die die Bildung von Lebermetastasen erleichtert.